多年的研究使得科学家们发现，果蝇身上或许存在这样的 “开关基因”，这个基因能调控果蝇的求偶行为和性取向：果蝇撩不撩妹，撩妹还是 “撩弟”，都是它说了算。
撰文 | 潘玉峰
责编 | 王雨丹
● ● ●
调控行为的 “开关” 基因
是真实存在的吗？
我们人体的任何行为都是由复杂的基因网络调控的，并不存在单个基因控制某个行为的情况。不过，可能存在某个基因，在行为调控的复杂基因网络中处于中心的地位。这种情况下，缺失该基因可能会导致相关行为的丧失（关），而在另一个没有该行为的系统中植入该基因，则可诱导该行为的表现（开），即 “开关基因”。
这样一个猜想在进化论的理论框架下是可行的，即在生命演化过程中，存在通过基因突变获得或者丧失某些行为的可能；同时，该猜想触发我们去研究更为简单的基因控制行为的模型（即使并不像 “开关” 那么简单），以提供更为基本的科学原理。
如果真的存在这样的 “开关基因”，那我们该如何把它们找出来呢？那些并非生存与繁衍绝对必要的高级认知行为，较大程度受到后天环境与经历的影响，因此受单基因的开关调控的概率较低。那么，与生存繁衍相关的本能行为，比如动物的求偶与交配、取食、睡眠、打斗、逃避天敌等，是否可能受到某些基因的开关调控呢？试想，某个单基因缺失，会导致取食或者睡眠的完全丧失吗？
生命演化应该不会选择这样的调控机制。但是，对于那些存在种属特异或者性别特异的本能行为，比如求偶与打斗行为，由于这些行为本身就具备性别或者种属差异，可能在进化过程中由特定的基因突变产生，从而受到特定基因的开关调控。
性别特异的基因与行为
两性的存在，提供了天然的具备性别差异的行为，特别是动物的求偶与交配行为。
自然界的动物很多都是雄性求偶（如熊猫、孔雀、狮子等），且它们求偶时通常会表现出一套求偶仪式，包括唱歌（发出特定的音频）、跳舞（特定的姿态）、展现美貌或者战斗力等。与此对应的是，雌性往往不能表现这些求偶仪式，而只是通过判断雄性的求偶质量来决定 “是否跟他谈恋爱”。
这种性别特异的求偶行为，由于其天然存在 “开与关” 的状态，因而具备受到特定 “开关” 基因调控的可能性。
在生命科学、人类医药与健康研究领域，一些动物生命活动中的生理和病理过程能在实验中与人或其他动物作为参照，它们被称为模式动物（如小鼠、斑马鱼、果蝇等）。我们可以通过一些模式动物来直观地感受基因调控的 “运作” 方式。
例如，在实验室常见的模式动物小鼠中，位于Y染色体上的Sry基因决定了性腺的分化，由雄性睾丸分泌的睾酮或是雌性卵巢分泌的雌激素和孕酮，通过其受体调控神经系统的性别分化，进而调控行为的性别差异（图1A）[1]。
在另一种模式动物果蝇中，性别调控并非主要由Y染色体控制，而是由X染色体与常染色体的比值决定，再通过一套特定的分子调控机制，使位于X染色体的Sex lethal（Sxl）基因仅在雌性中表达蛋白SXL，而在雄性中则不表达，并最终调控了两个关键基因 fruitless（fru）和doublesex（dsx）性别特异的剪接方式，产生雄性特异的FRUM和DSXM蛋白和雌性特异的DSXF蛋白，并分别决定了雌雄的体细胞分化和性行为（图1B，1C）[2]。
因此，小鼠与果蝇的两性发育与行为分化，均由性别特异的基因表达方式调控；不同的是，果蝇的fru和dsx基因均以细胞自主的方式发挥调控作用，而在小鼠中则主要依靠性激素的远程作用。
fruitless:
雄性果蝇求偶行为的潜在 “开关基因”
值得一提的是，果蝇求偶也是 “男性主动” 型，雄蝇的 “撩妹” 法包括追踪雌蝇、伸出前腿轻触雌蝇、伸展单侧翅膀唱求偶歌、伸喙舔舐雌蝇、弯曲腹部并尝试与雌蝇交配等固定步骤。雄性果蝇的求偶行为是本能行为，即它们不需要任何学习就能表现以上所有行为。
1963年，耶鲁大学的 Kulbir Gill 发现一类由X射线诱导的突变体果蝇不能与雌蝇交配，但却表现出很强的同性求偶行为，于是他将这一突变基因命名为 “fruity”。由于 “fruity ” 一词在美国俚语中隐含对同性恋的歧视，同期也研究该突变的 Jeffery Hall（2017年诺贝尔生理学或医学奖获得者）便将其更名为 “fruitless”，简写依然是fru，也代表了该突变体不育的表型，并沿用至今。
fru被发现之后的很长一段时间，并未受到广泛重视。直到33年后的1996年，美国斯坦福大学的 Bruce Baker 实验室和日本东北大学的 Daisuke Yamamoto 实验室几乎同一时期克隆了fruitless基因，并发现该基因受到性别决定通路的调控。两性中相同的fruDNA产生了性别特异的frumRNA，其中雄性特异的frumRNA编码了目前已知的FRUM蛋白，而雌性特异的frumRNA由于翻译过程中终止密码子未被剪切，因此未能产生有功能的FRU蛋白 [3, 4]。他们同时发现，FRUM蛋白特异地表达在神经系统中，且缺失该蛋白的果蝇均表现出不同程度的求偶行为缺陷。
2001年，Bruce Baker 等人在Cell上发表综述，提出本文要讨论的核心问题，即复杂行为是否可能受到特定基因的控制，并提出fru基因可能是一个基因控制行为的理想模型 [5]。在该论文中，Baker等人认为目前的研究已经显示出fru对于雄性特异的求偶行为是必要的（图2），如果还能证明fru可以让另一个原本没有FRUM的系统（即雌蝇神经系统）也获得求偶行为的能力，也就证明了fru对于求偶行为是 “必要且充分” 的。
尽管他们并不认为这种单基因决定复杂行为的案例具备普遍性，但他们相信：单基因可能决定复杂行为的某个方面/模块；而像fru基因这样几乎能调控求偶行为所有方面的例子，将为研究基因如何调控复杂行为提供难以比拟的模型。