需要每日注射数次胰岛素的2型糖尿病患者，好消息来了。
近日来自意大利坎帕尼亚大学的Dario Giugliano团队在Diabetes Care期刊上发表了重要研究成果【1】。
他们发现，那些每日接受四次胰岛素注射（一次基础胰岛素+三次餐前胰岛素）的2型糖尿病患者，如果将餐前胰岛素换成SGLT2抑制剂，或用胰岛素+GLP-1RA的混合注射剂完全替代原本的治疗方案，能够达到同等的控糖效果，并显著降低低血糖风险。
也就是说，换个给药方案之后，胰岛素的注射次数从4次变成1次，还能达到同样的效果。这可真是喜大普奔了。
论文首页截图
说起糖尿病和降糖，大家脑海中会浮现出哪些药物呢？
是各式各样的胰岛素注射剂，是近年来风生水起的SGLT2抑制剂，是减肥降糖两不误的GLP-1RA，还是我们的“老朋友”二甲双胍和阿卡波糖？
在这个“百年神药”宝刀不老、新型降糖药琳琅满目的时代，如何更好地使用和搭配这十八般法宝来造福广大糖友，已成为当今临床研究的热点之一。
有研究显示，现如今有四分之一的2型糖尿病患者正在使用胰岛素，而只有50% 的患者糖化血红蛋白达标（HbA1c ＜7%）【2，3】。对于使用胰岛素而血糖不达标的患者，我们通常会通过增加胰岛素剂量或餐前胰岛素给药次数来增强疗效。但是随着治疗方案强度及复杂性的增加，患者的依从性会降低，也会面临更多不良反应，比如低血糖及增重。
因此，一日一次或每周一次的GLP-1RA注射剂和每天一次的口服SGLT2抑制剂作为两种不增重、低血糖风险小、给药方案简单、并能有效降低餐后血糖的新型降糖药，近年来得到了广泛关注。
美国糖尿病协会出版的指南指出，对于每日使用基础胰岛素多于0.5 IU/kg但HbA1c不达标的患者，可以选择在治疗方案中加入每日一次餐前胰岛素或GLP-1RA【4】。那么，具有相似优势的SGLT2抑制剂，是否也可以和餐前胰岛素“平起平坐”呢？对于每天注射多次胰岛素的患者，将餐前胰岛素转成GLP-1RA或SGLT2抑制剂是否可行有效呢？
Giugliano团队招募了305名35岁以上、每日接受四次胰岛素注射，但HbA1c仍高于7.5%的2型糖尿病患者。
受试者被随机平均分配在基础+餐前胰岛素组（BBI，basal-bolus insulin），基础胰岛素+SGLT2抑制剂组（BI+gliflozin），以及基础胰岛素+GLP-1RA混合剂组(BI+GLP-1RA)。
在BI+gliflozin组的患者被进一步随机分配到达格列净、恩格列净，及坎格列净治疗组；在BI+GLP-1RA组的患者则被平均分配到IGlarLixi（甘精胰岛素和利西那肽混合注射剂）及IDegLira（德谷胰岛素和利拉鲁肽混合注射剂）治疗组。在为期6个月的试验中，患者可以根据自测血糖值在医生的指导下调整胰岛素剂量。
试验流程图
三组受试者的各类基线指标没有显著差异：患者平均有17年的糖尿病史，每日所需胰岛素剂量约为50 IU，HbA1c均值在8.5-8.7%之间。
治疗第6个月各组各项指标变化对比
研究发现，在试验的第6个月，各组患者的HbA1c均显著降低约0.6-0.7，但各组间没有显著性差异。各组中HbA1c达到≤7.0%，≤7.5%，及≤8.0%的患者比例也没有显著性差异，也就是说，三种治疗方案在疗效上不相上下。
然而，由于BI+Gliflozin和BI+GLP-1RA组将原先一日三次的餐前胰岛素替换成了一日一次的注射剂或口服片剂，两组的每日胰岛素剂量及注射次数都显著低于BBI组。
治疗第6个月各组达到HbA1c≤7.0%，≤7.5%，及≤8.0%的患者比例对比
研究人员还使用调查问卷量化了受试者对治疗的满意度，发现在6个月的治疗中，在BBI组患者的满意度基本持平，，而另外两组患者的满意度均有显著提升。
在不良反应方面，两种简化治疗方案的表现也可圈可点。
相较于BBI组，BI+Gliflozin和BI+GLP-1RA组患者的低血糖风险均显著减低。各组患者的低血糖风险分别为7.8%（BI+GLP-1RA）、5.9%（BI+Gliflozin）、及17.8%（BBI）。
然而需要指出的是，在BI+GLP-1RA组和BI+Gliflozin组，分别有4名及3名受试者因不良反应而提前终止试验，其原因主要为GLP-1RA导致的胃肠道副作用及SGLT2抑制剂导致的生殖器真菌感染，这些也都是临床上常见的不良反应。所以还是那句老话，是药三分毒，GLP-1RA和SGLT2抑制剂也并不是百利无一害。
治疗第6个月各组患者每日胰岛素总剂量及每日注射次数对比
总的来说，这个为期6个月的临床试验为胰岛素治疗方案的简化提供了多种可能。虽然试验中所使用的两种混合注射剂IGlarLixi和IDegLira在临床上并不常用，但我们也不难预判混合成分拆单后的基础胰岛素+GLP-1RA会有相似的疗效。
此外，近期大量研究也发现，一些GLP-1RA和SGLT2抑制剂能够降低心血管疾病风险，SGLT2抑制剂还能缓解心衰及慢性肾病的进展【4，5】。因此对于糖尿病合并心血管疾病、心衰或肾病的患者，这种简化的治疗方案也许有着1+1>2的益处。
不过美中不足的是，由于时间短及样本量较单一，这个临床试验本身存在许多局限。我们也期待今后有更多时间跨度长、大样本量，及多中心的相关试验问世呀~
参考文献
1. Giugliano D, Longo M, Caruso P, et al. Feasibility of Simplification From a Basal-Bolus Insulin Regimen to a Fixed-Ratio Formulation of Basal Insulin Plus a GLP-1RA or to Basal Insulin Plus an SGLT2 Inhibitor: BEYOND, a Randomized, Pragmatic Trial [published online ahead of print, 2021 Apr 21].Diabetes Care. 2021;dc202623.
2. Lipska KJ, Yao X, Herrin J, et al. Trends in drug utilization, glycemic control, and rates of severe hypoglycemia, 2006-2013. Diabetes Care 2017; 40:468–475
3. Montvida O, Shaw J, Atherton JJ, Stringer F, Paul SK. Long-term trends in antidiabetes drug usage in the U.S.: real-world evidence in patients newly diagnosed with type 2 diabetes. Diabetes Care 2018;41:69–78
4. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:Standards of Medical Care in Diabetes-2021.Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.
American Diabetes Association. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management:Standards of Medical Care in Diabetes-2021.Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S125-S150.
责任编辑丨BioTalker