《自然》长文：新冠疫苗加强针，有必要打吗？

要不要打加强针？这是许多有幸接种大部分成年人口的国家面临的问题。传染性更强的Delta毒株让感染人数一再飙升，提示我们新冠疫苗诱导的免疫可能会随时间下降。对此，一些国家正在考虑是否要给完全接种的人群再打加强针。德国和以色列已经宣布了加强针接种计划；阿拉伯、中国、俄罗斯在内的许多国家已经开始推行加强针的接种。

但是，科学家认为当前注射新冠疫苗加强针的理由还不充分。对于大部分人来说，加强针可能并非必要，还会占用其他人急需的疫苗。8月4日，世界卫生组织呼吁至少在9月底前暂停加强针的接种。“将这些资源浪费在那些在已经能预防重症的接种者身上很没必要。” 威尔·康奈尔医学院—卡塔尔的传染病流行病学家 Laith Jamal Abu-Raddad 说，“今后可能需要考虑加强针，但现在还缺乏有力的证据。”

关于是否要打加强针以及何时打的问题，数据正在一点一点累积，但一些关键空白可能暂时还填补不了。因此，加强针可能打了也没实际用处。与此同时，我们对真正需要打加强针的人群了解得还不够，比如老年人和免疫低下群体。随着Delta毒株在多个国家肆虐，卫生监管机构或许也没有太多时间等待一个明确的答案。“这是个很难的决策，只能依据一些还不完整的证据。” 英国伦敦大学学院的传染病流行病学家 Robert Aldridge 说。

关于新冠疫苗的加强针，《自然》整理了科学家目前已知和想要知道的信息。

疫苗会让免疫细胞大量增加，这些免疫细胞能产生抗体和其他分子，但数量会逐渐减少。这会留下一小部分长寿命的 “记忆” B细胞和T细胞，这些细胞会在全身巡逻，及时发现该病原体的感染迹象。

加强针会对这些细胞起到多重作用，美国圣路易斯华盛顿大学的B细胞免疫学家 Ali Ellebedy 说。加强针会让产生抗体的B细胞增殖，让针对病原体的抗体水平再一次升高。一段时间过后，B细胞数量又会下降，但留下的记忆B细胞比原先的更多，使得之后对病原体暴露的反应更快、更强。加强针还能促进名为 “亲和力成熟”（affinity maturation）的过程，这个过程中，被 “占用” 的B细胞——即疫苗调动起来的B细胞——会移动到淋巴结，在那里获得突变，让它们产生的抗体与病原体结合得更加紧密，这个过程或能增强抗体效价。

经过多次加强（或感染）后，记忆B细胞的数量和抗体水平会达到一个高点，但接种推荐剂量或之前感染过的人群不太会达到这个高点，Ellebedy 说。加强针应该能诱导更强的免疫应答，美国佐治亚大学免疫学家 Rafi Ahmed 说，“会有加强的效果。”

为数不多的加强针临床试验支持了这种观点。Moderna、辉瑞-BioNTech、牛津-阿斯利康、科兴的第三针疫苗在第二针打完后的几个月进行注射时，阻断感染的 “中和” 抗体水平会出现一个峰值。英国正在开展的一项临床试验将测试不同的加强针组合，包括采用与最初疫苗不同的疫苗作为加强针。初步研究显示，这种 “混搭” 接种或能诱导更强的免疫应答，具体表现为抗体和T细胞水平较高，这能杀死受感染的细胞，支持其他抗病毒反应 [1,2,3]。

这些临床试验还显示，与第三针相关的常见不良反应与前两针的症状差别不大，比如头疼和发热。“我会在某个时间打第三针，” Ahmed说，“我不觉得有什么坏处。”

科学家一般将抗体水平（也称抗体滴度）作为评价疫苗效果的替代指标。抗体水平通常会随短寿命B细胞数量的增加而升高，再随这些细胞的减少而下降。记忆B细胞和骨髓浆细胞会在今后几十年里持续产生抗体，但抗体水平会逐渐下降。这是预期会出现的现象。“抗体滴度和T细胞滴度不随时间下降的疫苗是不存在的，” Ahmed说，“下降是必然的。”

早期数据显示，大部分新冠疫苗诱导的抗体水平也在下降 [4]。但研究人员不能肯定的是：抗体水平下降是否预示着抗病毒能力也在下降。世界各地的团队正在努力确定哪些中和抗体或其他免疫标志物水平与疫苗有效性的相关性最强——他们想寻找的这个指标也被称为 “防护相关因子”（correlate of protection）。

“我们对这个神奇数字已经有了一些认识，但还不能完全确定。” 澳大利亚墨尔本彼得·多尔蒂感染和免疫研究所的病毒学家 Kanta Subbarao 说。一旦明确这个限值，研究人员就能更准确地回答是否需要以及何时需要加强针的问题——比如在遇到免疫应答减弱或是出现了能逃逸抗体识别的新变异株的情况。“没有这种明确的相关性，很难判定我们是否需要打加强针。” Ellebedy说。

在没有可靠的防护相关因子的情况下，，研究人员只能从疫苗覆盖率超前国家的真实世界数据中寻找免疫减弱的信号。早打疫苗比晚打疫苗的人群感染比例更大吗？从这类数据中下定论很难，生物医学数据科学家Dvir Aran说。

以色列的疫苗覆盖率位居世界前列。上个月，以色列卫生部公布了2020年12月至2021年7月的疫苗接种和感染原始数据。以色列卫生部估计，疫苗防感染和防发病的效力从接种头几个月的90%以上跌至6月底的40%左右——这一下降可能受到了Delta毒株的影响。

为了进一步寻找保护力减弱的证据，特拉维夫 Kahn Sagol Maccabi（以色列医疗保健机构Maccabi医疗服务的研究部门）的研究人员分析了2021年1至4月接种的逾130万人的健康记录。在这4个月里，1和2月的接种者比3和4月的接种者新冠病毒检测阳性率增加了53%。这一差异在最早接种和最晚接种的群体中更为明显 [5]。

不过，保护力下降并非这一观察结果的唯一解释，Aran说。数据按年龄分组，早期接种的年轻人多为医护人员，感染风险自然比后来接种的年轻人更大。以色列的早接种人群还比晚接种人群富裕一些，他们可能会因担心或出国需要接受更多的新冠病毒检测。这些都会导致数据偏差，Aran说。

评估支持加强针证据的另一种方式是疫苗效力试验，效力试验是卫生监管机构开展的双盲、安慰剂对照、随机研究。7月28日，强烈呼吁第三针的辉瑞-BioNTech疫苗研究人员在预印本服务器medRxiv上发布了数据，数据显示，该疫苗预防有症状疾病的效力从一开始的96%下降到了6个月后的84% [6]。在这之前，Moderna在4月的一篇新闻稿中称其疫苗在6个月后的效力 “超过90%”，该疫苗最初效力为94%。

这些临床试验的初衷是将真实世界研究中各种混杂变量减至最少。但疫苗上市后，辉瑞等疫苗生产商便不再盲化研究，而是让受试者知道自己打的是疫苗还是安慰剂。Aran说：“所有受试者都听到新闻说有95%的保护力，那些打了疫苗的人更有安全感，更敢去冒险。” Aran认为这种行为转变——而不是保护力的减弱——可能解释了辉瑞-BioNTech疫苗的效力为何会出现明显下降。辉瑞的企业代表并未对该假说作出评论。

从临床数据可知，疫苗预防重症的效力依然很高。辉瑞-BioNTech和Moderna在6个月后报告的对重症COVID-19的效力估值仍在90%的高位。以色列、英国等地的真实世界数据显示，疫苗对预防住院的效果非常好，即使感染的是Delta毒株。

研究人员指出，新冠疫苗研发基本是以此为目标的，“效力应该是够了。”Ellebedy说。但我们不确定一些接种者当前出现的轻症感染是否是保护力丧失的一个征兆，Aldridge说。“这算一个早期预警吗？我们还不知道。”

埃默里大学的生物统计学家 Natalie Dean 表示，需要针对不同结果来讨论加强针能增加的保护力——从阻断传播到预防有症状感染再到预防重症。

从这个角度看，许多研究人员认为未来几个月补种加强针将是一种资源使用不当——无论是全球层面还是国家层面。“在我看来，防感染的效力出现小幅下降并不意味着我有理由在别人连一针都没打的情况下去打第三针。” Abu-Raddad说。Dean表示同意，“还没有足够的效力下降证据迫使我们转变接种的焦点或主要目标，这个目标是让尽量多的人打上第一针。”

由于围绕加强针的证据不足，哪些人最能从加强针受益在研究人员眼中并非一目了然。比如，有一大部分服用免疫抑制剂的器官移植患者在两针新冠疫苗后无法产生高水平的抗体。一项研究 [7] 发现，这个群体只有一半的人产生的抗体达到了检出限。有证据表明，第三针可以提高抗体水平，但很多患者的水平依然低于其他接种组 [7]。

不幸的是，没有防护相关因子，我们就无法确定怎样的水平对器官移植患者或老年人群是合适的，也无法确定如何能达到这一水平，而这个人群的免疫系统普遍比年轻人差，Ellebedy说。如果他们打完两针后仍无法产生具有保护力的免疫应答，他说，“那么打加强针就不算浪费。”

Aldridge的团队正在追踪英国数千人对疫苗的反应，同时收集关于免疫抑制药物疗法、血癌和其他会影响免疫的健康因素的信息。他希望他们团队的研究能为加强针计划提供借鉴。

Delta毒株引起的病例数骤增让一些国家更关注加强针了，Subbarao说，“我认为Delta毒株让大家更清醒了。”

灭活疫苗预防有症状感染的效力似乎不如病毒载体疫苗和mRNA疫苗。主要使用灭活疫苗的国家也都早早制定了加强针接种计划。阿联酋正在给接种国药灭活疫苗的人群提供辉瑞-BioNTech的加强针；中国也计划将国产的mRNA疫苗和重组蛋白疫苗作为灭活疫苗的加强针。

轶事证据（anecdotal evidence）显示，同时使用灭活疫苗和其他疫苗的一些国家出现了较大疫情，比如塞舌尔和智利。但Subbarao认为，目前还不能说灭活疫苗接种者是否比其他疫苗接种者更容易出现突破感染，或是更容易出现重症。她说，对于已经决定向灭活疫苗接种者提供加强针的国家来说，“我还没看到支持该决定的数据。”

尽管目前仍欠缺支持加强针的证据，但Aran预计决策者不会操之过急，而是在未来几周内先给风险较大的人群提供加强针。他说：“风险很低，但好处很大。”根据新闻报道，美国政府起初不准备给大多数人打第三针，但现在又在重新考虑该计划。7月29日，以色列宣布将为60岁以上人群注射第三针辉瑞-BioNTech疫苗。英国也制定了从9月起向50岁以上人群和其他高风险群体提供第三针的试点计划。

“这是在赌一把，” Aran说，“这些决定有足够的证据支持吗？我觉得没有。”