有些人外表看着很坏，实际了解一下才知道……原来本质上比外表还坏？这样的存在肯定被人恨得牙痒痒，恨不得哪天一道雷劈下来天降正义。
近期《细胞》上的一项最新研究，就揭露了关键促癌靶点——雌激素受体α（ERα）此前不为人知的一个阴暗面：ERα还是一种非经典型RNA结合蛋白（RBP），能够通过结合特定mRNA促进乳腺癌发生发展，并导致治疗耐药性。
如果靶向ERα或是其结合的多种mRNA，就有望显著抑制乳腺癌细胞的增殖、克服现有内分泌治疗的耐药，这对于乳腺癌的治疗，乃至ERα参与的更多其它疾病，可能都有非常深远的影响[1]。
论文首页截图
各种科普文章和学术论文里，经常会提到激素受体阳性乳腺癌（HR+）的概念，其实这里的激素受体很多时候就是指ERα，因为ERα阳性的乳腺癌占比高达70%[2]，它也是最早被发现、探索和针对的乳腺癌治疗靶点。
乳腺癌治疗中常用的他莫昔芬就能够抑制ERα，显著延长HR+乳腺癌患者的生存，但获得性耐药也相当多见。乳腺癌现在可是全球发病数最高的癌症，HR+患者人群非常庞大，深挖ERα的背景就很有必要了。
开展本次研究的加州大学旧金山分校团队，会想到从ERα是一种RBP的角度入手，也是因为近年来科研探索不断发现，一些对生理进程有重要作用的蛋白，还可以通过结合RNA，发挥与原始调节作用相同或不同的另一重影响。
ERα会不会也是这样呢？研究者们首先通过分析发现，ERα蛋白结构上有专门的RNA结合域（RBD），能够结合近1200种不同的mRNA，但大多数都不是雌激素受体相关基因。
ERα的RNA结合域示意
看来ERα的结合和调控能力，是独立于它“经典功能”的。而如果RBD位置发生基因突变，失去了结合mRNA的能力，ERα阳性乳腺癌细胞的增殖，乃至整个肿瘤的生长都会被显著抑制。
OK，下一个问题：ERα结合了哪些mRNA，是怎么有这么大影响的呢？
借助CRISPRi筛选技术，研究者们筛选了能够与ERα结合的mRNA，发现其中有多个属于与应激后适应性应答有关的基因，例如抗凋亡基因MCL-1、转录因子XBP1、与细胞增殖和侵袭有关的转录起始因子eIF4G2等。
能与ERα结合的mRNA及其基因功能分类示意
就拿XBP1来说，ERα会参与其mRNA在遭遇应激时的剪接，从而使XBP1更好地帮助癌细胞抗凋亡、还能对他莫昔芬内分泌治疗耐药；而对MCL-1、eIF4G2，ERα则主要调控两种mRNA的翻译，，没了它mRNA就翻译不出来。
研究者们又分析了几十例雌激素受体阳性乳腺癌标本，与正常的乳腺组织对比，MCL-1、XBP1、eIF4G2蛋白在癌症标本中都明显偏多，但却与相应的mRNA水平没有显著相关性，说明只有mRNA没有ERα的调控，就不会有这些关键蛋白。
最后一步实验，就是分析ERα及其结合的mRNA对治疗的影响，不管是在基因层面让ERα的RBD发生突变失去结合能力、用小干扰RNA沉默掉eIF4G2，或是针对性抑制MCL-1，都能有效杀伤癌细胞，并使耐药细胞对他莫昔芬重新敏感。
一张图总结一下这个流程~
《细胞》同期配发的社论和论文作者们都表示，未来针对ERα和mRNA的结合设计治疗策略，有望在乳腺癌中实现突破，不过也确实有很多工作要做。万里长征第一步，全力打倒ERα
编辑神叨叨
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参考资料：
1.Xu Y, Huangyang P, Wang Y, et al. ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance[J]. Cell, 2021.
2.Liu Y, Ma H, Yao J. ERα, a key target for cancer therapy: A review[J]. OncoTargets and Therapy, 2020, 13: 2183.
本文作者丨谭硕