死亡率降低 89%，辉瑞新冠口服药 FDA 获批上市

12 月 22 日，辉瑞宣布那款可将住院或死亡率降低 89% 的新冠口服药 PAXLOVID，获得了 FDA 紧急授权批准（EUA）。

此前，辉瑞曾于 11 月 16 日正式向美国 FDA 提交了紧急情况下的上市申请。FDA 官网表示，这是 FDA 批准紧急授权的首个新冠口服抗病毒药物。

图源：辉瑞官网

住院或死亡风险降低 89%

辉瑞的 II/III 期开发计划包括三项临床试验，分别为：住院或死亡风险高的成人感染者、住院或死亡风险低的成人感染者、已接触病毒人群的暴露后预防。

第一项试验（住院或死亡风险高的成人感染者）在今年 7 月开始入组，在 11 月初得到了中期数据：在症状出现后 3 天内开始治疗的患者中，住院和死亡风险降低了 89%。

图源：辉瑞官网

12 月 15 日，此项试验的最终结果出来了：与安慰剂相比，在症状发作后三天内接受治疗的患者中，新冠患者的住院或死亡率降低了 89%，与中期分析一致。

在症状出现后 5 天内接受 PAXLOVID 治疗的患者，住院或死亡的风险与接受安慰剂相比降低了 88%。

65 岁或以上患者是住院或死亡风险最高的人群之一，PAXLOVID 对此类患者的相对风险降低率为 94%。

在研究进行的第 5 天，对 499 名患者进行的病毒载量测试显示，PAXLOVID 相对于安慰剂将病毒载量降低了约 10 倍，表明其对新冠病毒具有强大的活性，并且是迄今为止报告的口服新冠药物中，病毒载量下降幅度最大的。

第二项试验（住院或死亡风险低的成人感染者）于今年 8 月启动，中期数据已出，结果表明，治疗组的住院率比安慰剂组降低了 70%，无死亡病例，同时与安慰剂组相比病毒载量降低了 10 倍。

第三项试验（已接触病毒人群的暴露后预防）于今年 9 月启动，试验正在进行中。

跨越 17 年的研究

首款获得 FDA 批准的新冠口服抗病毒药 PAXLOVID 到底是什么？

新冠病毒是蛋白质包裹的单链 RNA 病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，它的复制必须在宿主细胞中完成。

想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA 先会编码出 2 个大的多聚前体蛋白和 4 个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。

在水解过程中，起到关键作用一种酶叫做 3CL 蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。

辉瑞研发的 PAXLOVID 实际上是一款复方抗病毒药物，包括 PF-07321332 和利托那韦（Ritonavir）两个部分。其中，PF-07321332 正是一种新冠病毒的 3CL 蛋白酶抑制剂。

PF-07321332 分子结构

图源：参考资料 1

PF-07321332 的研发也并非一日之功。

17 年之前，在 SARS-CoV 流行时期，辉瑞的研发团队曾试图以 Rupintrivir（人鼻病毒 3C 蛋白酶的不可逆抑制剂）为起点，设计 SARS-CoV 的 3CL 蛋白酶抑制剂。在经过了一系列优化后，得到了 PF-00835231。

然而，随着 SARS-CoV 流行的结束，进一步的研究也被搁置。直到 2020 年新冠疫情爆发，研究发现，新冠病毒和 SARS-CoV 复制所需的 3CL 蛋白酶的序列在蛋白质切割的催化位点 100% 相同，辉瑞这才把差点被埋没了的 PF-00835231 翻出来继续开发。

研究前试验表明，PF-00835231 的活性好且代谢稳定，但渗透性和口服吸收利用度却很低。因此，辉瑞研究团队在前一化合物的基础上经过进一步优化，得到了 PF-07321332。

PF-07321332 对病毒的抑制活性非常强，在表达 ACE2 蛋白的人气道上皮细胞、HeLa 细胞和 A549 细胞中，PF-07321332 的半抑制浓度 IC50 分别为 62、99 和 56 nM（IC50 越低，活性越强。对比来看默沙东 Molnupiravir 的 IC50 为 220 nM，吉利德 Remdesivir 则是 651 nM。）

在进一步探索中，研究人员发现，CYP3A4（细胞色素 P450 3A4 酶）在 PF-07321332 的药物代谢中起到重要作用，加入强 CYP3A4 抑制剂如利托那韦后，可以有效提高 PF-07321332 的治疗浓度。

至此，PAXLOVID(PF-07321332+Ritonavir) 正式诞生。

PF-07321332（黑）与 PF-07321332+利托那韦（红）（图源：参考资料 1）

可用于 12 岁以上轻中症患者，暂未披露价格

辉瑞公司董事长兼首席执行官 Albert Bourla 表示：「PAXLOVID 得到授权，给了我们用科学战胜疫情的信心。这种药物将改变治疗新冠的方式，因为它可以在家中服用，有望减轻医疗系统面临的压力。」

根据此次 FDA 的批准情况，PAXLOVID 可用于治疗成人和儿童患者（12 岁及以上，体重至少 40 公斤）的轻度至中度新冠肺炎，这类人的特点是新冠核酸检测结果呈阳性、有进展为重症（包括住院或死亡）的风险。

不过，辉瑞也表示，目前 PAXLOVID 不能用于严重或危重的需要住院治疗的新冠患者 ；暂不能用于新冠的暴露前或暴露后预防 ；不能连续使用超过 5 天。

12 月 16 日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）也发布了建议：这种药可用于治疗不需氧疗、重症风险增加的新冠成人患者。

至于人们最关心的价格问题，辉瑞也给了回应。

辉瑞表示，会尽力将价格控制在可承受的范围内，让所有人都有公平获得此药的机会。在疫情期间，，辉瑞公司会根据每个国家的收入水平进行分层定价，高收入和中高收入国家将比低收入国家支付更多。

辉瑞与药品专利池（MPP）签署了一项自愿许可协议，将允许 95 个低收入和中等收入国家销售 PAXLOVID 的仿制药，以此来扩大药物可及性。待监管机构批准后，全球仿制药制造商可向这 95 个国家/地区提供 Paxlovid 仿制药，辉瑞将不对这些国家的销售收取特许权使用费。

当前，辉瑞正在快速提高产能。辉瑞已经与美国政府达成协议，明年内提供 1000 万个疗程药物供应；同时，辉瑞将在明年扩大产能（8000 万疗程提高到 1.2 亿疗程），提交新药申请（NDA）以获得全面的批准。（策划：地猫、z_popeye、gyouza）

参考资料：

[1]DAFYDD R. OWEN, et al. "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19". Science 2 Nov 2021 DOI：10.1126/science.abl4784

[2]Robert L. Hoffman, et al. "Discovery of Ketone-Based Covalent Inhibitors of Coronavirus 3CL Proteases for the Potential Therapeutic Treatment of COVID-19". J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12725–12747