BJC：他汀防癌的“开关”找到了！科学家再次发现，他汀的使用与肠癌风险降低有关，获益人群或表达一个特定基因丨临床大发现

近年来，他汀类药物对健康的益处不断刷新人们的认知。

例如，奇点糕在之前的文章中曾介绍过：他汀类药物或能促进健康肠菌在肥胖患者体内激增；与心衰患者癌症风险下降16%，癌症死亡风险下降26%相关。

还有研究表明，长期使用他汀类药物与结直肠癌发生风险降低有关，但其作用机制目前尚不清楚。

近日，来自荷兰莱顿大学医学中心的James C.H. Hardwick等研究人员开展了一项大型队列研究，他们发现他汀类药物的使用确实与结直肠癌的发生风险降低22%有关。

尤其值得一提的是，他汀类药物的使用与SMAD4表达阳性的结直肠癌发生风险降低有关，而与KRAS和BRAF突变的结直肠癌发生风险竟然无关。该项研究结果发表在《自然》出版社旗下的肿瘤领域权威期刊British journal of cancer[1]。

论文首页截图

他汀类药物（洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等）是临床常用的降脂药。现有的文献证据表明他汀类药物的使用与结直肠癌的发生风险降低有关，但这种风险的降低在不同研究中差异很大[2]。考虑到结直肠癌是一种分子异质性疾病，他汀类药物敏感性可能因分子亚型而异。

从作用机制上看，他汀类药物抑制甲基戊二酸酯合成中的3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A (HMG-CoA)的还原速度[3]。抑制甲戊酸途径不仅会破坏胆固醇的合成，还会破坏对KRAS前酰化至关重要的法尼基焦磷酸。

考虑到大约40%的结直肠癌具有激活的KRAS突变[4]，因此，有研究人员推测：他汀类药物降低结直肠癌发生风险是通过抑制KRAS，进而抑制RAS/RAF通路实现的[5]。

不过，Hardwick提出了一种不一样的作用机制。他认为，他汀类药物是通过激活骨形态发生蛋白（BMP）途径作用于结直肠癌[6]。

这一猜想是基于他汀类药物激活骨中BMP通路 [7]，以及BMP通路在结直肠癌中发挥关键作用的证据[8，9]。具体来说，在体外和啮齿动物的研究中，他汀类药物的作用依赖于BMP通路的核心元素SMAD4的表达。他汀类药物抑制了SMAD4阳性癌细胞的生长，但促进SMAD4阴性癌细胞的生长[6]。

如果这些发现在人类中也成立，那么他汀类药物的使用应该会降低表达SMAD4的肿瘤的发生风险。同样的道理，如果他汀类药物通过抑制KRAS发挥作用，那么他汀类药物的使用与结直肠癌发生风险降低之间的关系将会受到KRAS和BRAF激活突变的影响。

因此，Hardwick的主要目的是探索他汀类药物使用与结直肠癌发生风险的关系，以及这种关系是否随肿瘤中SMAD4的表达或KRAS和BRAF突变的存在而变化。

为此，Hardwick团队开展了一项以人群为基础的大型队列研究。在荷兰的两个登记系统里获取了69272个他汀类药物使用者，以及94753个非他汀类药物使用者的相关信息。

总的来看，与不服用他汀类药物组相比，服用他汀类药物组的男性和糖尿病患者占比更大。但除此之外，两组在年龄、随访时间、炎症性肠病、腺瘤切除、非甾体抗炎药使用和绝经后激素方面没有显著的临床差异。

在研究期间， 1188个人患了结直肠癌。在调整了一些因素的影响之后，他们发现他汀类药物的使用与结直肠癌的发生风险降低22%有关（风险比为0.78）。随着他汀类药物治疗时间的延长，结直肠癌发生的风险也在降低。

他汀类药物治疗时长与结直肠癌累积发病率

接下来Hardwick团队收集了592例结直肠癌病理标本，进行分子亚型分析，其中312例来自他汀使用者，280例来自非他汀使用者。根据SMAD4在肿瘤中的表达情况，评估了他汀类药物使用与结直肠癌分子亚型发生风险的关系。

首先Hardwick统计了SMAD4表达情况和BRAF/KRAS突变情况。215例（37%）SMAD4表达正常（SMAD4阳性），375例（63%）SMAD4表达弱或不表达（SMAD4阴性）。他汀类药物使用与SMAD4正常表达的结直肠癌发生风险降低相关（优势比，0.64）。同时，他汀类药物的使用与SMAD4表达弱或不表达的结直肠癌发生风险增加相关（优势比，1.54）。

再来看BRAF和KRAS突变的情况。

在592例结直肠癌样本中，88例携带BRAF突变，144例携带KRAS突变。由于DNA提取质量不足，分别有59份和62份样本不能进行KRAS或BRAF突变分析。根据KRAS和BRAF突变状态，Hardwick评估了他汀类药物使用对结直肠癌分子亚型的影响，结果发现他汀类药物使用与KRAS或BRAF突变或两者合并的结直肠癌发生风险之间没有关联。

他汀类药物使用与不同分子亚型结直肠癌的关系

总的来说，该项大型队列研究发现他汀类药物使用者与非使用者相比，发生结直肠癌的风险显著降低，而且总体风险降低完全是由他汀类药物使用者中SMAD4阳性的结直肠癌发生风险降低带来的。另外，他汀类药物使用与KRAS和BRAF突变的结直肠癌发生风险无关。

值得一提的是，这项研究有几个优势。首先，这是第一个从分子病理流行病学的角度探讨他汀类药物使用与结直肠癌发生风险关系的人群队列研究。其次，由于处方数据是直接从药房获取的，因此可以避免问卷法收集药物信息所存在的固有回忆偏倚。第三，通过对受体阻滞剂使用者的分析，可以控制心血管疾病患者中较高的结直肠癌发生率，如果做不到这一点，就会低估他汀类药物的作用。

当然，这项研究也存在几个局限性。例如，这项研究是观察性的，也没有调整非甾体抗炎药等非处方药物的使用等。

总而言之，这项研究成果为他汀类药物通过 SMAD4 依赖性机制作用于 CRC提供了人群研究证据。在未来，他汀类药物或许可以成为那些有发展成SMAD4阳性肠癌人群（例如林奇综合征患者）的一种化学防治手段。

参考文献：

[1] Ouahoud S, Jacobs RJ, Kodach LL, Voorneveld PW, Hawinkels LJAC, Weil NL, van Vliet B, Herings RM, van der Burg LRA, van Wezel T, Morreau H, Slingerland M, Bastiaannet E, Putter H, Hardwick JCH. Statin use is associated with a reduced incidence of colorectal cancer expressing SMAD4. Br J Cancer. 2021 Oct 26. doi: 10.1038/s41416-021-01604-6. Epub ahead of print. PMID: 34703008.

[2] Bardou M, Barkun A, Martel M. Effect of statin therapy on colorectal cancer. Gut. 2010 Nov;59(11):1572-85. doi: 10.1136/gut.2009.190900. Epub 2010 Jul 26. PMID: 20660702.

[3] Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990 Feb 1;343(6257):425-30. doi: 10.1038/343425a0. PMID: 1967820.

[4] Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330-7. doi: 10.1038/nature11252. PMID: 22810696; PMCID: PMC3401966.

[5] Swanson KM, Hohl RJ. Anti-cancer therapy: targeting the mevalonate pathway. Curr Cancer Drug Targets. 2006 Feb;6(1):15-37. doi: 10.2174/156800906775471743. PMID: 16475974.

[6] Kodach LL, Bleuming SA, Peppelenbosch MP, Hommes DW, van den Brink GR, Hardwick JC. The effect of statins in colorectal cancer is mediated through the bone morphogenetic protein pathway. Gastroenterology. 2007 Oct;133(4):1272-81. doi: 10.1053/j.gastro.2007.08.021. Epub 2007 Aug 14. PMID: 17919499.

[7] Mundy G, Garrett R, Harris S, Chan J, Chen D, Rossini G, Boyce B, Zhao M, Gutierrez G. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science. 1999 Dec 3;286(5446):1946-9. doi: 10.1126/science.286.5446.1946. PMID: 10583956.

[8] Hardwick JC, Kodach LL, Offerhaus GJ, van den Brink GR. Bone morphogenetic protein signalling in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2008 Oct;8(10):806-12. doi: 10.1038/nrc2467. Epub 2008 Aug 29. PMID: 18756288.

[9] Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC. The bone morphogenetic protein pathway is inactivated in the majority of sporadic colorectal cancers. Gastroenterology. 2008 May;134(5):1332-41. doi: 10.1053/j.gastro.2008.02.059. Epub 2008 Mar 4. PMID: 18471510.

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