《细胞》：免疫的记忆，大脑也记得！科学家首次证实，大脑神经元可记录其他器官的免疫反应，激活特定神经，就可触发免疫反应丨科

相信大家从小到大都打过不少疫苗：卡介苗、百白破、脊髓灰质炎疫苗，以及目前国家呼吁我们注射的新冠疫苗，等等。大多数人也都明白打疫苗的目的——让免疫系统产生免疫记忆。

但是你是否想过：免疫记忆难道仅仅发生于免疫系统吗？机体仅仅产生了记忆性的免疫细胞吗？其它系统呢？比如神经系统是否也存在“免疫印迹”呢？

近日，，来自以色列理工学院的Asya Rolls教授团队在《细胞》上发表重要研究成果[1]。

他们发现在结肠炎、腹膜炎等外周炎症状态下，分布在小鼠大脑岛叶皮层（InsCtx）的神经元会被活化，并存储免疫相关信息。待炎症完全消退后，重激活这群神经元，小鼠将再次表现出肠炎症状。反之，若抑制这群神经元的活性，则会大大减轻小鼠的炎症反应。

他们的研究将经典的免疫记忆概念扩展到了神经系统，证明了神经元也会存储免疫相关信息，而且通过调控特定脑区神经元的活性，就可直接调节外周免疫应答。

这个研究将脑-肠轴的调控清晰可视化地呈现在了我们眼前，这将为脑科学助力免疫治疗奠定坚实基础。

▲论文首页截图

在过去几十年间，神经系统和免疫系统的互作逐渐成为了一个热点话题，脑-肠轴的调控更是引起了大批科研工作者的极大兴趣。

但是当前对于神经免疫互作的了解还十分有限，其中一个亟待解决的问题便是，大脑究竟是如何评估和调节免疫系统状态的？

当前，越来越多的证据表明大脑可以调控免疫系统。“压力诱导炎症”，“情绪低落降低机体免疫”，这些说法并非空穴来风，而是有科学根据的。

大脑作为中央调节器，可以接收来自下级系统的多种讯息。

首先，解剖学上来说，脾脏、淋巴结这些外周免疫器官中均分布有大量的感觉神经纤维[2]。

其次，大脑会响应外周的免疫刺激，在外周炎症状态下，大脑中杏仁核、下丘脑、脑干、丘脑等多个脑区均表现出异常的高活性[3]。

最后，免疫系统所作出的免疫应答是通过关联特定的免疫反应实现的。如，科学家发现，不断给小鼠服用免疫抑制药物和糖精，一段时间后，仅仅服用糖精就可以抑制小鼠的免疫反应[4]。

这些证据均暗示大脑可能存在“免疫印迹”，不同的免疫应答对应特定的脑区。然而，当前的研究尚缺少两者互作的直接证据。

在这项最新研究中，Rolls团队使用了一种特殊的基因工程小鼠，这种小鼠的神经元被激活后就可特异性表达荧光标志物。同时，Rolls团队通过向小鼠饮用水中添加化学诱导剂葡聚糖硫酸钠（DSS）来诱导小鼠肠炎模型。

▲Rolls团队所使用的特殊的基因工程小鼠：激活的神经元可被内源性荧光特异性标记

在肠炎发作期间，Rolls团队对小鼠全脑不同脑区进行切片筛查，发现岛叶皮层（InsCtx）、中央杏仁核（CeA）及补充躯体感觉皮层（S2）这三个脑区表现出明显的神经元激活。

考虑到岛叶皮层作为内感受器位点的结构特殊性，Rolls团队将研究重心放在了该脑区。

▲左图为各脑区在肠炎前后激活神经元数目的差异。右图中红色荧光标记的是激活的神经元

通过荧光共染实验，Rolls团队确定岛叶皮层被激活的细胞就是神经细胞，而非胶质细胞，且主要是谷氨酸能神经元，GABA能神经元仅占两成。

紧接着，Rolls团队利用脑立体定位注射病毒载体的方法，给岛叶皮层这群激活的神经元装上了分子开关。待小鼠肠炎完全恢复后，他们利用合成配体氯氮平-n-氧化物（CNO）这个小分子来打开开关，特异性重激活这群岛叶神经元。

有趣的是，这群小鼠竟重新表现出了肠炎症状：肠壁通透性增加，肌肉层白细胞数明显增多，多种炎症因子表达上调。为进一步验证该研究结果，Rolls团队还引入了酵母聚糖诱导的腹膜炎小鼠模型做辅证，结果与肠炎模型一致。

▲图中Gq组为重激活岛叶神经元组，可见肠壁肌肉层浸润大量红色荧光标记的CD45+的白细胞

为了确定这种重复的免疫反应是因为激活的神经元带有“免疫印迹”，还是因为激活的神经元属于岛叶皮层这一特殊脑区，Rolls团队试图在没有发生肠炎的小鼠身上激活了这一脑区。让人吃惊的是，他们没有观察到任何肠炎迹象。

这证实了之前所激活的岛叶神经元，不是一般的神经元，而是存储了免疫相关信息，带有“免疫印迹”的一群神经元，只有它们才能重新唤起机体免疫反应。此外，Rolls团队还发现岛叶神经元重激活所诱导的炎症反应仅局限于肠道，在外周血和肠系膜淋巴结中均未发现明显的炎症反应。

接下来，Rolls团队还发现岛叶皮层和肠之间的沟通是具有解剖学基础的，存在着直接的神经环路。他们使用一种多突触逆行追踪术，将编码荧光蛋白的病毒注射到小鼠肠道中，该病毒可感染支配肠道的神经元，并沿着这些神经元传播，从而标记出了从肠到脑的整个神经通路。

最后，Rolls团队考虑到既然重激活岛叶神经元可重启机体肠炎反应，那么反其道而行之，抑制岛叶神经元是否可阻止肠炎的发生呢？

通过实验，Rolls团队惊喜地发现，抑制岛叶神经元虽不能完全阻止肠炎的发生，却可以大大减轻肠道的炎症反应。

▲左图为肠道病理切片，右图为流式分析肠道组织中白细胞及TNF-a阳性白细胞的数目

结合Asya Rolls教授之前的工作，这项研究揭示了神经免疫相互作用的生物学基础，这种相互作用可能与多种疾病的治疗方法有关，而不仅仅局限于肠炎，还包括癌症、代谢紊乱等。如Rolls团队于2018年发现，刺激小鼠大脑中负责奖赏系统的交感神经，可以抑制骨髓源性免疫抑制细胞亚群（MDSCs）的功能，从而有效地延缓肿瘤的生长速度，达到治疗癌症的目的[5]。

同时这个研究也提出了许多问题，其中两个问题是：生物为何要在脑内编码并储存如此详细和特定的免疫相关信息？它的进化优势是什么？

一种可能是，大脑在不断地记录外部线索（如位置、气味）的同时，也记录着它自己对这些经验的反应，作为一种应激手段，使其能够对重复出现的刺激迅速产生有效的预期性免疫反应。然而，这种潜在的有益的生理反应也可能导致不利影响。

有研究表明，给对花粉过敏的患者一朵人造花，就足以引起过敏反应[6]。此外，许多肠道相关疾病在病因学上被认为是心身性的[7]。这些对我们更加深入的了解神经-免疫互作的具体分子机制提出了更高的要求。

▲机制图

虽然Rolls团队描述了连接脑和肠的神经通路，但仍有很多问题需要继续探索。

例如：神经元是否通过释放神经递质参与这种脑-肠交流？又是何种递质在其中发挥作用？脑源性神经信号是直接调控免疫细胞，还是通过肠道中的其他细胞类型间接地调控？免疫系统是否通过释放可溶性因子向神经元发出信号？以及发生在其他器官的免疫反应，是由岛叶皮层或其他大脑区域的不同神经元编码的吗？

我们也期待Rolls团队在后续研究中给我们带来答案。

参考文献：

[1] T. Koren, M. Amer, M. Krot, N. Boshnak, T.L. Ben-Shaanan, H. Azulay-Debby, I. Zalayat, E. Avishai, H. Hajjo, and M. Schiller, Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses. Cell 184 (2021) 5902-5915. e17.

[2] R. Dantzer, Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiological reviews 98 (2018) 477-504.

[3] N.A. Harrison, L. Brydon, C. Walker, M.A. Gray, A. Steptoe, R.J. Dolan, and H.D. Critchley, Neural origins of human sickness in interoceptive responses to inflammation. Biological psychiatry 66 (2009) 415-422.

[4] M. Hadamitzky, L. Lückemann, G. Pacheco-López, and M. Schedlowski, Pavlovian conditioning of immunological and neuroendocrine functions. Physiological reviews 100 (2020) 357-405.

[5] T.L. Ben-Shaanan, M. Schiller, H. Azulay-Debby, B. Korin, N. Boshnak, T. Koren, M. Krot, J. Shakya, M.A. Rahat, and F. Hakim, Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system. Nature communications 9 (2018) 1-10.

[6] J.N. Mackenzie, The production of the social-called “rose cold” by means of an artificial rose, with remarks and historical notes. The American Journal of the Medical Sciences (1827-1924) 91 (1886) 45.

[7] T.G. Dinan, and J.F. Cryan, The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterology Clinics 46 (2017) 77-89.

责任编辑丨BioTalker