辉瑞新冠口服药在中国获批，可以终结新冠吗？
2022 年 02 月 27 日 20:16 琼海之窗
2 月 11 日，国家药监局应急附条件批准了辉瑞公司的新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（即 Paxlovid）的进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎患者。Paxlovid 也是我国第一个批准的小分子抗病毒药物。在 Paxlovid 之前，国家药监局曾在去年 12 月 8 日批准了腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗，用于治疗伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年新冠病毒感染患者。虽然同样用于治疗新冠，这两款药物却分属两个类别——抗病毒药和抗体药。小分子抗病毒药物属于人工合成的化合物，可以通过口服、注射等多种途径给药；而新冠病毒中和抗体则来源于新冠感染者恢复期血浆中针对新冠病毒的单克隆抗体，经抗体纯化、结构修饰等步骤制成，仅能通过注射给药。最开始，各国的研发主力都在抗体药物上。如再生元公司的 REGEN-COV，早在 2020 年 11 月 21 日就获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA）。REGEN-COV 作为首个获得 FDA 的 EUA 的新冠病毒中和抗体「鸡尾酒」，曾因用于美国前总统特朗普的治疗而闻名（图源：The Guardian）不过，随着疫情的持续，科学家有了更多时间研究新冠病毒具体的复制机制，并开发针对性的抗病毒药物，小分子抗病毒药物大有「后来居上」之势。但是，新冠抗病毒药物的研发进程明显落后于抗体药物。即便是领跑全球的默沙东和辉瑞，也在去年 12 月才先后披露 III 期数据并拿到了 FDA 的 EUA，相比抗体药物几乎晚了一年。而在我国，有明显进展的主要也是抗体药物。如中国科学院微生物研究所和君实生物的埃特司韦单抗（etesevimab），和已经获批的腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗。在抗病毒药物方面，也有一些候选品种已经进入临床前或临床研究阶段，如君实生物的 VV116、中科院上海药物研究所的 FB2001 和歌礼制药的 ASC11。2020 年 4 月 22 日，我国科学家研发新冠病毒 Mpro 蛋白抑制剂的研究被选为Science封面文章，FB2001 即为该研究成果（图源：中国科学院）但是，在辉瑞的 Paxlovid 获批之前，国内尚还没有一款自己的新冠抗病毒药问世。早在 2020 年 5 月 1 日，FDA 就批准了第一个小分子新冠抗病毒药物瑞德西韦的 EUA，这款药物的研发速度一度让人们以为抗病毒药物将很快终结疫情，甚至被称为「人民的希望」。
然而，瑞德西韦在后续大型临床研究中的表现却让人失望——研究结果显示，该药仅能缩短非重症新冠肺炎患者的病程，而对死亡率或重症率没有影响。
小分子抗病毒药物的研发到底有多难？主要体现在三个方面。导致人类疾病的病毒，，本身只携带遗传物质和蛋白质，其融合、复制、成熟等生命活动高度依赖于宿主细胞，这就使得很多可以阻断病毒生命历程的靶点对宿主细胞的生存也至关重要，很容易被抗病毒药物「误伤」。
例如，许多用于治疗艾滋病和乙型肝炎的核苷类抗病毒药物针对的是病毒的逆转录酶，但人类细胞 DNA 聚合酶同样可以与部分核苷类药物结合，导致很多抑制逆转录酶的药物会在治疗剂量下同时抑制人类细胞 DNA 聚合酶，对血细胞、肌肉细胞线粒体等造成伤害。新冠抗病毒药物的研发中，莫努匹韦也曾由于存在「误伤」人类细胞的风险，一度被叫停临床研究，在进行了大量细胞实验证实其对人类细胞的影响不具有临床意义后，研究才得以「放行」。莫努匹韦一度因其致突变性而被 FDA 要求暂停研究（图源：Nature）其次，是设计最佳匹配靶点的分子。
抗病毒药物的研发，往往需要借助现代分子库筛选，也就是通过将库内记载分子与靶点进行比对，从而发掘具有潜在活性的药物。
虽然这种方式能提高新药研发效率，但会导致药物和靶点的契合程度不足，从而可能会影响药效甚至诱导病毒产生耐药性。因此，药物设计过程中常需要对药物分子进行反复修改，甚至需要通过结构生物学等手段的配合，来设计出最匹配靶点的分子。如丙型肝炎抗病毒药物达拉他韦（daclatasvir），由于研发时科学界对其靶点（丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白）的了解有限，这一完全由分子库筛选得来的药物很快在临床中出现了耐药现象。而在结构生物学研究破解了 NS5A 蛋白的结构后，另外几款通过改进结构、增加化合物与靶点亲和力的药物很快脱颖而出，成为了市场主流。丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白的结构，这一蛋白的结构解析工作直接帮助科学家克服了困扰多年的耐药难题（图源：参考文献[13]）最后，即使是通过了靶点筛选、药物结构改良这两关，也不一定意味着药物研发就一定成功。由于细胞内环境和人体环境的巨大差异，在实验室中「过关斩将」但在临床研究中「水土不服」的药物十分常见。例如曾经被视为新冠病毒「克星」的小分子抗病毒药物法维拉韦（Favipiravir，又称法匹拉韦），其在细胞和动物研究中对新冠病毒有一定的抑制活性，但大型临床试验全部以失败告终。随后的体外研究显示，法维拉韦本身需要在细胞内转化为活性产物法维拉韦核苷三磷酸才能起效，但这一转化过程在人类呼吸道细胞中的效率极差，直接使得法维拉韦在人体内毫无抗病毒活性。在新冠病毒的战场上，研究抗病毒药物是一场失败率无限接近于 100% 的挑战。人类能在疫情爆发两年内拥有莫努匹韦和奈玛特韦，已经算是运气足够好了。在辉瑞的 Paxlovid 获批后，也在国内引发了不少期待和讨论。有人提出疑问：在非药物防控策略高度有效、抗体药物种类丰富的今天，我国为什么还需要耗费大量精力自主研发小分子抗病毒药物呢？实际上，小分子抗病毒药物之所以受到青睐，还要从以下几个方面说起。首先，和抗体药物相比，小分子抗病毒药物的疗效更好，对诸多新冠病毒变异株均有明显活性。目前大量临床研究和实践证据均表明，抗体药物的效果会随新变异株的出现而下降。2022 年 1 月 24 日，FDA 宣布因耐中和抗体的新冠病毒变异株（主要是奥密克戎变异株）大量增加，暂停了 REGEN-COV 和 Bam-Ete 两款新冠病毒中和抗体「鸡尾酒」在美国境内的使用。而在小分子抗病毒药物，以奈玛特韦为例，在一项 Delta变异株的感染者占到 98% 的研究中，将具有病情进展高风险的新冠病毒感染者病情进展（因新冠肺炎入院或死亡）的概率降低了 88%，治疗组更是无一例患者死于新冠肺炎。其次，小分子抗病毒药物的给药方式更灵活，可以做到随疫情形势而灵活变化。相比于需要静脉注射给药的新冠病毒中和抗体，小分子抗病毒药物（除瑞德西韦外）均可口服给药，节省了医护人员和病人在静脉给药上所耗费的成本和时间，也减少了静脉给药相关的不良反应（如输液反应等）。在美国等医疗资源因新冠疫情受到严重挤兑、大量非重症患者无法入院接受治疗的地区，口服给药的方式明显更便于疫情管理，也可减少患者往来输液中心所带来的二次暴露风险。此外，小分子抗病毒药物的产能扩充速度远高于抗体药物。相比于需要专门的生物制药工厂来进行大规模生产的新冠病毒中和抗体，小分子抗病毒药物可以在掌握详细的合成路径后，由一般的合资格药企来生产，更方便在疫情流行期间大量生产使用。最后，也是最为重要的，小分子抗病毒药物一个颇具潜力的未来，是新冠病毒暴露后预防。目前的抗病毒药物初步研究中，已被证明具有一定的预防新冠病毒感染潜力。关于莫努匹韦（MOVe-AHEAD 研究）、奈玛特韦（EPIC-PEP 研究）等小分子抗病毒药物用于新冠病毒暴露后预防的研究已经开展，一旦取得积极结果，将很可能进一步改变全球抗疫策略。而这对于我国疫情的防控更具意义——第一时间给予密接、次密接等潜在暴露者预防性的药物治疗，将可以更快速地帮助我们阻断传播链，更早地扑灭局部疫情，暴露者发展为新冠肺炎乃至于重症新冠肺炎的概率也将大大降低。不过，尽管小分子抗病毒药物给了我们很多希望，但我们必须认清的是，从人类对抗历次病毒性疾病大流行的经验来看，只靠抗病毒药物就终结新冠疫情的想法并不现实。
小分子抗病毒药物有着一定的副作用，且并非 100% 有效，可能出现意料之外的耐药性，更不是世界上每个角落的人都能负担得起的治疗。想彻底打赢和新冠病毒的这场「战争」，缜密的非药物防疫策略、广覆盖度的疫苗接种和有效的治疗药物同样重要，缺一不可。好消息是，我国针对新冠病毒小分子抗病毒药物的研究也陆续取得了突破。据报道，上海药物所等联合研发的 VV116 已经获批进入临床试验，并在乌兹别克斯坦获紧急使用授权，预计于 2022 年下半年递交上市申请。致谢：本文经 中国疾控中心病原生物学博士 雷娜专业审核【注】
中国疾控中心病原生物学博士 雷娜 审核意见：
疫苗（诱导体内产生抗体）、抗体药物的主要作用机制是中和抗体与新冠病毒的 S 蛋白结合，阻止病毒感染人体。德尔塔、奥密克戎等变异株的出现，让疫苗、中和抗体药物的保护效果大大下降。
小分子抗病毒药的机制是通过阻断或者诱变来降低病毒的复制能力。例如，辉瑞的新冠抗病毒药（PAXLOVID）是通过阻止新冠病毒复制所需要的一种酶（3CL 蛋白酶），而默沙东的抗病毒药（Molnupiravir）是一种核苷酸类似物，能够与 RNA 聚合酶竞争底物，从而抑制新冠病毒复制。
正是小分子抗病毒药的广谱性，对病毒变异株起作用，让人们更加期待。而且小分子抗病毒药从生产（产能大、成本低）、使用条件（常温）、价格等方面综合考虑，适合常态应用，长期守护。疫苗、抗体药物等，更像救急英雄，疫情初期快速遏制病毒蔓延。
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