阿尔茨海默病认知衰退的“元凶”被发现！脑细胞突触是关键！

30年来，科学家们一直认为，突触缺失（synapse loss，即脑细胞之间的联系丧失）是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）认知障碍的主要病理相关因素。但对于这一说法，科学家们所能够提供的实际证据却非常有限——因为研究对象极少，且普遍在一些处于中度至重度阶段的疾病患者中展开；另外，研究所采取的方式大多为尸检，或是基于在有限的大脑活组织区域内进行的小范围活检。

Figure 1. 大脑中错综复杂的神经网络（图片来源：Pixabay)

针对这些困扰，美国耶鲁大学（Yale University）的研究人员自主开发了一种名为“正电子发射断层扫描”（positron emission tomography ，PET）的先进成像技术，该技术能使研究人员观察到尚在世的AD患者脑内突触的丧失情况——即便该患者的症状十分轻微、或仅仅只处于患病前期阶段。

借助PET这一扫描技术，2 月 17 日，耶鲁大学的研究人员于《阿尔茨海默氏症与痴呆症》（Alzheimer’s & Dementia）杂志上在线发表了一篇题为“Synaptic density and cognitive performance in Alzheimer's disease: A PET imaging study with [11C]UCB-J”的论文成果。在该项研究中，他们确认并成功证实了先前的说法：AD患者认知缺陷的根源，即大脑突触的破坏。

Figure 2. （图片来源：Alzheimer’s & Dementia）

此次实验中，研究人员将受试者脑内突触囊泡糖蛋白2A*（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）与突触密度（distribution volume ratio，DVR）挂钩，根据最终成像情况评估体内突触改变的后果。而实验中所用到的名为[11C]UCB-J的物质，是一种近年来才发展起来的用于人体研究的SV2A PET示踪剂。

*注：SV2A是一种特异性表达于突触囊泡的膜蛋白，它在几乎所有的突触中均有表达。其位于突触前末端突触囊泡中，可调控脑内动作电位依赖的神经递质释放。

在对50至85岁的候选人进行资格筛查后，共计64名受试者被纳入此项研究。其中，45名受试者患有不同程度的AD，19名受试者经测定后被认为认知正常（cognitively normal，CN）。所有受试者都接受了SV2A PET成像扫描以测量突触密度，这令科学家能够直观地“看”到45名被诊断患有轻度至中度AD患者大脑中的突触代谢活动。

为了研究突触密度与特定认知领域的表现之间的关系，研究人员分别建立了与五个认知领域的表现相匹配的模型，并在这五个关键领域测量了每个人的认知表现：包括语言记忆（verbal memory）、语言技能（language）、执行功能（executive function）、处理速度（processing speed）和视觉空间能力（visuospatial ability）。

正如研究人员先前的分析结果一样，在AD组中，突触密度在被AD所影响的大脑区域及海马体区域中均明显较低。而突触密度作为以整体认知（global cognition）为结果的重要预测因子，这两者之间的多元线性回归模型具有显著性。

Figure 3. AD患者突触密度(DVR)与认知功能的相关性研究（图片来源：Alzheimer’s & Dementia）

进一步的实验中，研究人员分析评估了所有大脑区域的突触密度与整体认知之间的关系。结果表明，突触密度与前额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮质区域的整体认知呈正相关。而在先前某些特定的认知领域评分中，这些脑部区域也被研究人员所观察到，前者包括语言技能、执行功能、处理速度和视觉空间能力。

不过，相较之下，突触密度和语言记忆能力之间的联系在颞叶、顶叶和枕叶皮质区域会受到更多的限制。但有趣的是，海马体和内嗅皮层的突触密度与整体认知或区域特异性认知表现之间却没有显著的相关性。

Figure 4. AD患者各区域突触密度（DVR）与整体认知之间的相关图（图片来源：Alzheimer’s & Dementia）

Figure 5. AD患者各区域突触密度（DVR）与区域特异性认知表现之间的相关图（图片来源：Alzheimer’s & Dementia）

综上，脑细胞间突触或连接的丧失与认知测试中的糟糕表现密切相关。此外，研究人员指出，与大脑中灰质体积的丧失相比，突触密度更能预测出一个人的认知表现能力，，并且这种相关性还能延伸到AD的轻度和前期阶段。

耶鲁阿尔茨海默病研究中心主任、该论文的资深作者Christopher van Dyck对此表示，现在，研究人员可以追踪患者随着时间的推移、逐渐丧失突触的情况，这能让我们更好地了解个体的认知能力下降的发展过程。

Reference:

[1] Alzheimer’s associationSynaptic density and cognitive performance in Alzheimer's disease: A PET imaging study with [11C]UCB-J https://doi.org/10.1002/alz.12582

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