《细胞》子刊：早晚运动的差别，真的非常大！哥本哈根大学团队绘制全球首个不同运动时间的多组织代谢图谱丨科学大发现

生命在于运动，每天进行适量的运动，可以改变机体代谢状态[1]、增强免疫力[2]以及改善神经功能[3]等，并能有效降低健康人群以及肿瘤患者的全因死亡风险[4,5]。

此前已有研究显示，由于生物钟的存在，在一天中的不同时间进行运动，会以不同的方式给身体带来益处[6,7]，但其内在原因仍不清楚。

为了更好地了解运动在一天中不同时间如何影响机体，来自哥本哈根大学基础代谢研究中心的Juleen R. Zierath教授领衔的国际团队开展了相关研究，绘制了详细的运动代谢图谱，展示了与睡眠、记忆、运动表现和能量代谢相关的一系列代谢因子因运动而改变的内在规律。

这是全球第一项总结多组织内时间和运动依赖性代谢过程的综合研究，对完善代谢和器官相互作用的系统模型具有重要价值。相关成果于近期发表在《细胞代谢》杂志上[8]。

论文首页截图

研究人员使小鼠在一天中的两个时间点——清晨或傍晚进行1小时跑步机运动，然后收集小鼠血液样本和骨骼肌（腓肠肌）、肝脏、心脏、下丘脑（HT）、附睾白色脂肪组织（eWAT）、腹股沟皮下白色脂肪组织（iWAT）、肩胛间棕色脂肪组织（BAT）等7种组织样本，并对样本进行质谱分析，监测每个组织中数百种不同的代谢产物和激素信号分子水平的变化。（图1）

图1研究设计示意图

通过分析，研究人员发现运动对代谢物的影响具有时间依赖性和组织特异性。任意时间的运动对大多数组织的代谢都会产生影响，不同运动时间产生的影响不同，且每个组织都表现出独特的代谢反应。

对于肌肉组织来说，清晨运动改变了197个代谢物的水平，而傍晚的运动仅影响了52个代谢物的水平；在肝脏中，清晨和傍晚运动分别影响了129和143个代谢物的水平；更有意思的是，在清晨运动主要使eWAT中代谢物水平降低，但在傍晚运动时这些代谢物水平却是在增加。（图2）

图2在清晨（ZT3）或傍晚（ZT15）运动后不同样本中代谢物水平的变化

根据代谢物所属类别的不同，研究人员还发现在不同时间运动对各组织中糖类、氨基酸、脂肪以及核苷酸代谢具有不同的影响。除了肝脏中的脂质代谢受清晨运动的影响更大，，其他组织的脂质代谢及所有组织的氨基酸代谢均受傍晚的影响更大。此外，在傍晚运动对肌肉、肝脏和BAT中的核苷酸代谢影响也更大。肝脏中糖原代谢产物麦芽五糖、麦芽四糖和麦芽三糖在清晨运动后下降幅度最大，而葡萄糖在傍晚运动后下降幅度最大。（图3）

图3在清晨（ZT3）或傍晚（ZT15）运动后各样本中不同种类代谢物的变化

为了确定哪些代谢途径受到运动的直接影响或存在时间和组织特异性，研究人员对显著改变的代谢物进行了KEGG富集分析。

对于糖代谢，傍晚运动后肌肉中糖原含量降低，但在清晨运动后并没有发现这一变化；肝脏中糖原水平有较强的日周期变化，清晨运动可使肝糖原含量明显降低，而在傍晚运动无法观察到这一现象。

简单来说，就是傍晚运动时由于肝脏中糖原含量低，运动所需的能量主要并不是通过肝糖原分解，而是通过其他多种非糖物质转变成葡萄糖或糖原（即糖异生现象）。这一发现与基因表达谱结果相一致。

研究人员猜想，在清晨的运动中，通过糖原分解和糖异生从肝脏产生葡萄糖足够运动时肌肉使用的，而在傍晚运动时，肝脏的葡萄糖产生不够，导致需要更多地依赖肌糖原分解供能。联系到葡萄糖在傍晚运动后下降幅度最大，因此糖尿病患者或更适合在清晨进行活动，以避免血糖剧烈波动所带来的危险。

对于氨基酸代谢，研究人员发现在傍晚运动后小鼠的血清中氨基酸含量很丰富，这表明蛋白质降解和氨基酸利用均明显增加。在傍晚运动后，肌肉中甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸和酪氨酸代谢增加，但在清晨运动后没有发现这一变化。而肝脏中甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸代谢水平在清晨及傍晚运动后都有所升高。因此，肝脏中氨基酸的产生和利用可能因运动时间的不同而有所不同。（图4）

图4在清晨（ZT3）或傍晚（ZT15）运动后各样本中氨基酸代谢水平的变化

对于脂类代谢，在清晨运动时，肝脏中一些脂肪酸代谢水平显著升高，而在傍晚运动时，血清、eWAT和iWAT中的脂肪酸代谢水平显著升高。清晨运动后，肝脏中甘油代谢产物增加，而在iWAT中则在傍晚运动后升高更为显著。因此，清晨运动刺激肝脏的脂肪分解，而傍晚运动刺激WAT的脂肪分解。这表明无论是清晨还是傍晚运动，均能起到一定的减脂作用，但对不同部位的减脂效果存在差异。肌肉和血清中的酰肉碱水平在傍晚运动后增加更多，这表明傍晚运动激活了肌肉中的脂肪氧化。这些观察结果同样与基因表达谱结果相一致。（图5）

图5在清晨（ZT3）或傍晚（ZT15）运动后各样本中脂类代谢水平的变化

此外，研究人员还发现，运动可重塑组织间代谢的协调性。例如，肌肉和肝脏中，运动后比非运动代谢物存在更强的时间相关性。总的来说，傍晚运动似乎更好的重塑了各组织间的代谢的协调性，有利于生物钟的重编码。（图6）

图6 肌肉和肝脏在清晨或傍晚代谢网络

研究人员表示，这项研究还存在几个局限性。首先，实验是在小鼠中进行的，虽然小鼠与人类有许多共同的遗传、生理和行为特征，但两者之间也存在重要的差异（如小鼠是夜间活动）。另一局限之处在于研究中运动类型仅限于在跑步机上跑步，高强度运动造成的代谢变化是否存在差异无法评估。此外，在分析中也没有考虑性别、年龄和疾病状态的影响。

尽管存在局限性，但这仍是一项重要的研究，研究人员揭示了不同组织在一天中不同时间对运动的反应，深度揭示了不同时间运动对组织代谢的影响，这将加深我们对运动与代谢的认知，帮助我们在正确的时间进行运动以改善健康，尤其是那些患有代谢性疾病的患者。

参考文献

1.Contrepois K, Wu S, Moneghetti KJ, et al. Molecular Choreography of Acute Exercise. Cell. 2020;181(5):1112-1130.e16. doi:10.1016/j.cell.2020.04.043

2.Shen B, Tasdogan A, Ubellacker JM, et al. A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis. Nature. 2021;591(7850):438-444. doi:10.1038/s41586-021-03298-5

3.Horowitz AM, Fan X, Bieri G, et al. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science. 2020;369(6500):167-173. doi:10.1126/science.aaw2622

4.Ekelund U, Tarp J, Fagerland MW, et al. Joint associations of accelero-meter measured physical activity and sedentary time with all-cause mortality: a harmonised meta-analysis in more than 44 000 middle-aged and older individuals. Br J Sports Med. 2020;54(24):1499-1506. doi:10.1136/bjsports-2020-103270

5.Cao C, Friedenreich CM, Yang L. Association of Daily Sitting Time and Leisure-Time Physical Activity With Survival Among US Cancer Survivors [published online ahead of print, 2022 Jan 6]. JAMA Oncol. 2022;e216590. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6590

6.Ezagouri S, Zwighaft Z, Sobel J, et al. Physiological and Molecular Dissection of Daily Variance in Exercise Capacity. Cell Metab. 2019;30(1):78-91.e4. doi:10.1016/j.cmet.2019.03.012

7.Sato S, Basse AL, Schnke M, et al. Time of Exercise Specifies the Impact on Muscle Metabolic Pathways and Systemic Energy Homeostasis. Cell Metab. 2019;30(1):92-110.e4. doi:10.1016/j.cmet.2019.03.013

8.Sato S, Dyar KA, Treebak JT, et al. Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metab. 2022;34(2):329-345.e8. doi:10.1016/j.cmet.2021.12.016

责任编辑丨王雪宁