导读
迈入全基因组测序时代，Illumina的技术优势不再明显，再一次显示出“买买买”以获得“长读长”测序技术的强烈意愿。投资人预计，合并后Illumina和Pacific Biosciences（PacBio）将共同产生超过94%的全球基因组信息。不过，作为Illumina的新兴竞争对手，华大基因早在2015年就与PacBio开展合作，又在2018年初再订购10台Sequel测序仪。“长读长”技术将成为测序巨头们的兵家必争之地。
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近日，Illumina公司（纳斯达克代码：ILMN）与Pacific Biosciences公司（纳斯达克代码：PACB，以下简称PacBio）共同宣布，双方签署了一项收购协议，Illumina将以每股8.00美元的价格收购PacBio，并以全现金形式交易。
这一收购价相较于PacBio截至2018年10月31日收盘时的30个交易日成交量加权平均股价，溢价71%，完全稀释后企业总价值约为12亿美元。
该协议已获得Illumina和PacBio董事会的批准，预计将在2019年中期完成。
Illumina是新生基因测序领域的主要参与者，去年推出了NovaSeq测序平台，该平台旨在提供比现有模型更快，更便宜的基因测序。
基因测序是一种分析基因组的方法，可以用于帮助识别遗传性疾病和疾病进展的标志物。当今，研究人员在测序人类基因组时，大多采用Illumina的短读长测序技术。这一技术能够将基因组剪切成数百万个小片段，平行读取，然后在数据分析环节将每个片段与基因组的独特序列比对。
“Illumina在业行中占据支配地位，仅次于垄断，但这都是基于短读长技术和价格竞争力。”生物技术公司Veritas Genetics的生物学家兼首席科学官Preston Estep接受CNBC采访时说：“当面临全基因组测序时，Illumina的技术就很难做到了。”
而Pac Bio填补了Illumina当前技术堆栈的空白，PacBio可以一次测定比Illumina更长的单个DNA分子，并且具有高准确性。它的测序仪可以查看更长的DNA链，也就是长读长。根据圣地亚哥联合论坛报的报道，斯克利普斯研究所的心脏病学家、遗传学家Eric Topol 在推特上对这一收购案打趣道——“‘短’遇见‘长’，‘短’吃掉‘长’。”
“结合PacBio无与伦比的准确性和Illumina的短读长测序，我们可以获得更多的应用，加快基因组发现的步伐，并增强我们的创新引擎，这也是自Illumina创立以来的目标。”Illumina总裁兼首席执行官Francis deSouza表示：“PacBio不断追求提高测序准确性，同时降低成本，这凸显了长读长测序在扩展新客户和应用领域方面的潜力。”
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Illumina：技术升级迫在眉睫
福布斯表示，这是Illumina20多年以来最大的一笔交易。
在今年4月GEN网站推出的“Top 10 Sequencing Companies”榜单里，Illumina当仁不让，占据第一的位置。这家全球基因组测序巨头目前市值约460亿美元，2017年收入27.5亿美元，比2016年增长15%。
自1998年成立以来，前任CEO Jay Flatley就将Illumina置于快速发展的道路上。2007年初Illumina以6.5亿美元完成对Solexa的收购，这给Illumina带来了强大的基因测序技术。
Illumina在2014年推出HiSeq X Ten后，基因测序成本突破了1000美元的大关，这奠定了Illumina行业地位。
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2017年，Illumina开始销售其最新的高功率测序仪器NovaSeq。NovaSeq的核心扫描速度是其前身的四倍，并且能够同时测序48个全基因组，系统可以以每小时一个人类基因组的平均速率进行测序。Illumina认为，NovaSeq平台最终将会把人类基因组测序的成本降低到100美元。
今年5月，Illumina又以1亿美元收购了圣地亚哥一家私人持有的公司Edico Genome。Edico的产品可加速DNA测序及其分析，其Dragen微处理器针对读取基因组进行了优化，使其比通用计算机处理器快得多。
而除了设备价格、测序速度、设备便携度，对Illumina而言测序技术的更迭才是更大挑战。
Illumina主打的是二代测序技术，简而言之，是将DNA分解成短序列，读取之后再像拼图一样重新组装。但该技术要完成全基因组测序至少花费几周的时间，由于依赖分子扩增，又容易出现重复序列的问题，且读长短，在科研和医学的基因组项目研究中弊端日益凸显。
近几年市场上出现了PacBio的SMRT和Oxford Nanopore Technologies（ONT）纳米孔单分子测序技术，被称之为第三代测序技术。最大的特点就是单分子测序，测序过程无需进行PCR扩增。
Illumina需要在技术上做出某些决定性的升级或者改变。
实际上，Illumina早在2009年就投资了ONT，根据最初协议，Illumina独家推广、出售和分销以ONT技术为基础开发的产品，但2011年，两公司之间就协议条款发生纠纷，Illumina失去了对ONT的控制，这起投资最后成为了财务投资，Illumina 的战略布局失效。而ONT创造了一种更小巧的便携式技术，目前发展势头迅猛。
于是，Illumina首席执行官Francis de Souza将投资目光转向了PacBio。
“PacBio真正与众不同的地方就是准确性，” Francis de Souza说。“它的准确性在（长读）市场上比其他任何东西都要好。”据福布斯报道，Francis de Souza在与投资者举行电话会议时他透露，PacBio的准确性、技术路线图和潜在的临床应用是本次收购的关键驱动因素。
长读长技术在临床市场中的许多细分市场也具有很高价值，特别是在用于鉴定结构变异的罕见和未确诊疾病领域，需要通过人类白细胞抗原（HLA）区域进行测序的移植应用中，以及在药物基因组学中。公司计划在多个地区探索PacBio产品的监管许可。合并后的Illumina将扩大市场范围，包括从头组装、动植物基因组学、功能基因组学、组织移植和药物基因组学等方面。
Leerink分析师Puneet Souda认为，此次收购填补了Illumina投资组合中的一个重要空白，扩大了公司的整体市场机会，并使其与ONT和其他公司的竞争优势相抗衡。“此次收购打开了通往新市场的大门，因为长读长技术沿着需求弹性和每GB（千兆比特）成本降低的路径前进，可能会出现同时采用这两种技术的‘集成系统’”。
有数据统计，长读长市场预计将以30%的复合年增长率增长，从2017年的6亿美元增长到2022年的25亿美元。根据FierceBiotech报道，deSouza认为，“将两个平台结合在一起将会使Illumina更接近于提供完美的基因组视图：准确、完整、快速和经济。”
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PacBio：被并购或属无奈
作为被收购方的PacBio，其实向来是被当做Illumina的有力竞争对手。
PacBio于2003年创立，公司成立后经过6轮融资，共获得3.6亿美金的风险资金，成为2010年初创企业中的明星企业，同年10月登陆纳斯达克，在2010年首次公开募股中筹集了2亿美元。第一款产品PacBio RS在2011年正式发布并商用，2013年4月发布了升级版PacBio RS Ⅱ。
2013年9月，PacBio与罗氏签订协议，以它的单分子实时测序技术（SMRT）为基础开发一款诊断用的测序系统，罗氏向PacBio支付7500万美元。
2015年PacBio向科研市场推出了Sequel测序系统，使得公司股价迎来了上市以来的近3倍飙涨，是所有测序相关公司中涨幅最大的。
PacBio的单分子实时测序技术（SMRT）自问世以来，因其长读长、无扩增偏向、能够自我纠错、同时检出碱基和检测修饰等优点，吸引了广泛关注，一度对Illumina造成了压力，很多投资者认为随着PacBio检测速度的升级和成本的下降，Illumina的高通量和低价格的优势将不复存在。
但正当PacBio一步步走向高通量商业化的时候，2016年罗氏突然宣布将终止合作，这令市场大跌眼镜，受此影响，PacBio的股价也大跌40%左右。
从2016年的财报看，PacBio实现总营收9070万美元，同比下降2%；研发投入6760万美元，同比增长12%，研发费用占总营收的75%；年度净亏损7440万美元，亏损同比增长43%。
2017年，PacBio营业收入9300万美元，年度净亏损9200万美元，并且全年30%左右的营收来自中国市场。且其研发费用占总营收的比例始终居高不下，远超同类型公司。
2017年6月和今年的2月、9月，PacBio都曾宣布通过股票增发和向股票承销商出售股票，拟融资4600万美元、3000万美元和6000千万美元用于一般企业用途，包括资本支出和营运资金。
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收购或面临“反垄断风险”
今年6月，PacBio宣布计划在10月份升级Sequel单分子测序仪的试剂和软件，并且在2019年推出新的8M SMRT芯片和平台，有望大幅提高通量并降低成本，预计明年可能最终将每个基因组的成本降低到1000美元。
图片来源：视觉中国
这一消息使得投资者非常看好PacBio的前景，但也使得部分客户为了购买今年下半年推出的或计划于明年初推出的产品而在第三季度停止购买，导致第三季度业绩并不如人意。PacBio第三季度的收入总计1820万美元，低于去年同期的2350万美元，低于华尔街2220万美元的平均预期。
PacBio董事长兼首席执行官Mike Hunkapiller表示：“新的8M SMRT Cell和平台上市的时间预计在2019年第一季度开始。我们很高兴宣布与Illumina的合并计划，我们相信这将使合并后的公司能够向更广泛的客户提供SMRT测序，而且速度比我们单独完成的要快得多。”
金融投资研究公司The Motley Fool认为，除了收购带来的巨大财务收益外，加入Illumina可为PacBio的技术开辟新的机遇。随着PacBio成为Illumina的一部分，客户将能够找到一家供应商来满足他们的所有测序需求。Illumina还为PacBio的单分子实时（SMRT）测序技术的进一步开发提供了资金。
这起收购或将创建一个“测序强国”，将Illumina的短读技术与PacBio的长读序列功能相结合，更适合从头测序和高度同源的基因组测序。
随着时间的推移，Illumina和PacBio的补充产品也将吸引更多的研究人员和临床医生作为客户，并确保Illumina继续主导测序市场。
此次收购有待PacBio股东批准以及其他惯例成交条件和监管部门批准。Illumina预计该交易将于2019年中期完成。
Canaccord Genuity分析师Mark Massaro在给投资者的报告中表示，所需的监管许可“对于Illumina来说，在全球范围内确保安全并不容易，因为我们估计Illumina和PacBio将共同产生超过94%的全球基因组信息。”Cowen的分析师Doug Schenkel认为，直到2019年中期才达成交易的一个原因可能是存在“一些反垄断风险”。
然而，Leerink的分析师PuneetSouda不同意这种说法，认为这两种技术是互补的，并且在应用中不会重叠。他在给投资者的一份报告中写道，此次收购“应该会通过监管许可，并且不太可能引发任何反垄断问题”。
参考资料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/illumina-buys-pacbio-to-shore-up-dna-sequencing-dominance
2.https://endpts.com/illumina-forks-out-1-2b-to-buy-rival-pacific-biosciences-placing-long-and-short-read-dna-tech-under-the-same-roof/
3.https://www.clinicalomics.com/articles/illumina-buys-pacbio-for-1-2b-citing-expanded-clinician-access-to-long-read-sequencing/1987
4.https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2018/11/01/dna-sequencing-giant-illumina-will-buy-pacific-biosciences-for-12-billion--exclusive-ceo-interview/#181bdabb7c78
5.http://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sd-me-illumina-pacific-biosciences-20181101-story.html
6.https://www.apnews.com/e50c0312fed5073a21a312b558731f24
7.https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/illumina-adds-long-read-capabilities-with-planned-12b-acquisition-of-pacbio/81256393
8.https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/illumina-adds-long-read-capabilities-with-planned-12b-acquisition-of-pacbio/81256393
9.https://www.genomeweb.com/sequencing/illumina-acquire-pacific-biosciences-12-billion#.W9067bEjw4o
梁嘉琳|责编
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