导读
基石药业曾获得知名投资者破纪录的股本投资金额，其A轮融资筹得约1.5亿美元，今年5月完成的B轮融资高达2.6亿美元，在当时刷新了中国生物医药创新企业B轮融资的最高纪录。但基石药业的核心产品面临诸多竞争对手，其应对之道是开发更多PD-1抗体以及PD-L1抗体的联合疗法。
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近日，朋友圈一篇名为《楼钦元：我在美国治肺癌》的文章被刷屏。这篇文章的作者楼钦元身患非小细胞腺癌，并且是RET （Rearranged During Transfection）变异（只占所有肺癌病人的1%~2%），通过使用临床试验的药物Blu-667，楼钦元病情得到了较好的控制。
BLU-667由Blueprint Medicines Corporation （BMC）所研制。今年6月，基石药业和Blueprint Medicines（纳斯达克股票代码BPMC）宣布达成独家合作及授权许可协议，推进avapritinib、BLU-554及BLU-667的单药或联合治疗在中国大陆及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化。
在美国，迄今针对RET变异所引起的肺癌，有两个精准靶向治疗药物正在进行一期临床试验，一个是楼钦元曾申请临床试验被拒的LOXO-292，另一个就是Blu-667。这两个药物只对RET变异的癌细胞进行攻击，效果好且副作用小。
11月11日，基石药业向联交所主板提交上市申请资料，联席保荐人为高盛和摩根士丹利。基石药业有望成为第12家赴港上市且未盈利的生物科技企业。
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成立仅3年，累计融资超4亿美元
基石药业成立于2015年，是一家处于临床阶段的生物技术公司，专注于开发和商业化创新肿瘤免疫治疗及分子靶向药物。基石药业A轮融资筹得约1.5亿美元，今年5月完成的B轮融资高达2.6亿美元，在当时刷新了中国生物医药创新企业B轮融资的最高纪录。
值得注意的是，基石药业是一家没有通常意义上的“创始人”的创业企业，其A轮融资被认为是开启了主动型投资新药研发的先河。
主动型投资是指投资人在投资过程中扮演积极主动的角色。投资人需要有预见能力并主动抓住，且要做好投后增值服务，这在海外有很多案例，例如三岩风险投资公司（Third Rock Ventures）会组织科学委员会来预测未来发展方向，然后再寻找顶级科学家一起创办公司，并且长期给予资金、管理等方面的支持。
基石药业最早的创始团队其实就来自于投资机构。2016年7月，基石药业完成的A轮融资就是由三家行业颇具声望的投资公司共同参与，分别是元禾原点、博裕资本及毓承资本，这三方在B轮融资中也继续跟投。基石药业的B轮融资方还包括红杉资本中国基金、云锋基金、中信产业基金、泰康保险集团等。
基石药业CEO为江宁军，江宁军加入基石药业时，正值公司A轮融资落地。江宁军是加拿大英属哥伦比亚大学免疫学博士，于美国华盛顿大学医学院完成临床化学博士后研究，是美国委会会认证医生（内科）。创办基石药业之前，江宁军曾在赛诺菲任职长达10年，担任赛诺菲全球副总裁（临床运营）、赛诺菲中国亚太区研发负责人。
从早期开始，基石药业的高管就是职业经理人。目前，基石药业几乎所有的高管成员都来自全球知名跨国制药公司，且这些高管均在各自领域深耕多年，并有所建树。
根据招股书，基石药业的前3大股东分别是WuXi Ventures、正则原石及其联属人士、Graceful Beauty Limited，分别持有39.31%、18.30%、19.72%的股份。具体股权结构如下图所示：
资料来源：基石药业招股书
其中大股东WuXi Ventures为有限合伙公司，由其唯一普通合伙人WuXi Healthcare Management,LLC管理。目前，药明康德透过其全资附属公司药明康德（香港）有限公司间接持有WuXi Ventures约17.3%的有限合伙人权益。
根据招股书信息，截至2018年6月30日止六个月，基石药业录得净亏损约7.44亿元人民币（单位下同），亏损幅度同比扩大约5.5倍。2017年全年，公司净亏损约3.43亿元，亏损同比扩大35.37%。
资料来源：基石药业招股书
因为没有商业化的产品，目前基石药业暂未取得任何产品销售收入。今年首六个月，公司通过政府补贴及银行利息取得其他收入399.5万元；2017年全年，该类收入为1395.4万元，2016年为18.7万元。
在研发开支上，基石药业于2018年大幅增加，今年上半年研发开支已达5.09亿元，同比增长4.07倍。
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PD-1/PD-L1免疫治疗市场“硝烟四起”
肿瘤治疗的发展一直在进步，从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，免疫治疗被认为是具有突破性意义的治疗方案，使得癌症变成了慢性病，让患者能够长期生存下来。
PD-1抗体是近年来肿瘤免疫治疗的最大热点。PD-1全称为程序性死亡受体1（Programmed Death 1），是一种重要的免疫抑制分子。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤方面均有重要的意义，其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
中金公司研报认为，预计到2026年，PD-1 单抗市场规模将达到407 亿美元（约2592亿元人民币），而中国PD-1/PD-L1 单抗市场规模有望达432 亿人民币，国产规模245 亿人民币。
图片来源：视觉中国
基石药业被认为是国内第二梯队的“广谱抗癌药”研发公司，目前公司共有14个研发项目，包括三个处于临床阶段CS1001（PD-L1抗体）、CS1003（PD-1抗体）和CS1002（CTLA-4抗体）。其中PD-L1抗体已经处于Ⅲ期临床，该药物被认为有望快速推出。
但是，基石药业面临的市场竞争却十分激烈。
据不完全统计，目前国内共有20余家企业参与PD-1/PD-L1领域的竞争。以同在港股上市的企业为例，目前石药（01093）、复星医药（02196）、中国生物制药（01177）、百济神州（06160）等一大批企业都在PD-1、PD-L1取得了不同的阶段性成果。
而国外也早已有成熟的产品。目前，全球共有五种PD-1/PD-L1抑制剂上市，分别是默沙东旗下的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏制药的Tecentriq、辉瑞默克的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi。
其中默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo在今年的中国上市申请均已正式获得CFDA批准。Keytruda在全球已经获批了六个肿瘤适应症，Opdivo已经获批了九个肿瘤适应症。罗氏和阿斯利康也在进行多项PD-1/ PD-L1药物Ⅲ期临床实验。
国内本地药企也竞相抢占PD-1/PD-L1市场，加速上市。截至目前向CFDA提交上市申请的PD-1/PD-L1单抗有三种，分别为君实生物的JS001、信达生物的IBI308和恒瑞医药的SHR-1210，所对应的适应症分别为黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。此外，包括基石药业在内，还有十多家药企正开展PD-1/PD-L1单抗申报或临床试验工作。
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差异化竞争：联合疗法
根据FDA批准药物上市所参考的临床数据，目前五大PD-1 /PD-L1单抗均在对应的适应症治疗中展现出了优于传统疗法的效果，其中通过PD-1/PD-L1和其他肿瘤免疫治疗的制剂联合用药，疗效更优于单药。
由于PD-1 /PD-L1单药有效的适应症有限，因此业界普遍认为后来者要进一步扩充临床试验适应症，寻求差异化临床价值，而这对药企的临床设计能力要求也较高。这也正是基石药业在招股书中表明的“未来要走的路”。
基石药业希望凭借14项资产，包括三种处于临床阶段的肿瘤免疫治疗骨干候选药物（PD-L1、PD-1及CTLA-4抗体），发展出所有中国生物制药公司中最大的肿瘤科联合疗法组合之一。
从管线上看，基石药业的14种在研药物中8款已正处于临床阶段，6款处于临床前研究阶段，其中进入注册性临床试验阶段的产品有4款是为配合免疫治疗骨干候选药物而从国外授权引进的。
资料来源：基石药业招股书
今年6月，基石药业分别与Agios及Blueprint达成合作，获得在大中华地区开发及商业化四种分子靶向化合物的独家许可。
依据美国临床试验所取得的数据，所有四种化合物（Ivosidenib （CS3010）、Avapritinib （CS3007）、CS3008（FGFR4抑制剂）及CS3009（RET抑制剂）的主要适应症均已取得概念性验证。美国FDA于2018年7月批准Ivosidenib用于治疗IDH1m复发或难治性AML，属全球潜在首款药物。Avapritinib亦为全球同类首款候选药物，而CS3008及CS3009亦各自具备潜力成为全球同类首款药物。
基石药业自主研发的三种骨干候选药物中，CS1003（PD-1抗体）是全长、全人源IgG4PD-L1单克隆抗体，是公司的核心候选产品。为最大化市场占有率，基石药业正在中国战略性地开发用于大型适应症的CS1001。为此，公司已在第III阶段非小细胞肺癌患者中（作为单一疗法）启动III期试验。
根据计划，基石药业分别于2018年底前、2019年上半年及2019年上半年在中国启动CS1001 （PD-L1抗体）联合标准护理疗法用于治疗IV期非小细胞肺癌、胃癌及HCC患者的III期试验。根据弗若斯特沙利文报告，2017年，中国该等大型适应症的总发病率达到120万例。基石药业认为，CS1001将成为中国首批针对该等大型适应症的获批PD-1及PD-L1抗体之一。
CS1003（PD-1抗体）是人源化IgG4PD-1单克隆抗体。基石药业正在开发CS1003作为罕见及敏感肿瘤类型的单一疗法以快速进军市场，并计划开发CS1003与CS1002（CTLA-4抗体）或CS3006（MEK抑制剂）的联合疗法，在中国及全球治疗多种实体瘤。
CS1002（CTLA-4抗体）是全人源CTLA-4单克隆抗体。CS1002的氨基酸序列与ipilimumab（商品名Yervoy）相同。Ipilimumab尚未获批在中国上市，基石药业计划根据中国药监局规定以新药途径（2类生物药）开发CS1002。临床前测试表明，CS1002对CTLA-4具有较高亲和力，预期在临床活性及安全性方面与Yervoy产品相媲美。基石药业将开发CS1002与CS1003（PD-1抗体）联合治疗多种实体瘤。
基石药业认为，联合治疗策略能够使得公司有别于同业公司。PD-1、PD-L1及CTLA-4抗体是目前最重要的免疫检查点抑制剂，被认为是肿瘤免疫联合疗法的骨干药物。而基石药业是中国唯一一家三种肿瘤免疫治疗骨干抗体均已进入临床阶段的公司。
根据招股书，基石药业计划开发联合使用CS3008（BLU-554）及CS1001（PD-L1抗体）用于HCC治疗。正启动CS1001联合标准治疗用于第IV阶段非小细胞肺癌患者的关键性实验，亦计划启动CS1001联合标准治疗用于胃癌或HCC患者的关键性实验。
同时，基石药业正考虑评估以CS1001或CS1003（PD-1抗体）于胆管癌等适应症联合使用Ivosidenib、于非小细胞肺癌等适应症联合使用CS3009，以及与CIST等适应症联合使用Avapritinib （CS3007），将进一步扩大CS10001与外部研究中或以已上市药物的潜在联用。
此外，基石药业将继续通过内部采购、授权许可或合作等方式加强产品管线，以利用产品规模和组合，使得公司能进一步把握联合疗法市场的机遇。
基石药业表示，公司产品管线拥有最佳的候选药物组合，具备新颖及经验证的靶点，可以支持公司从2020年开始持续推出产品。产品上市后，如何快速建立产品商业化能力则是基石药业接下来的业务重点，亦是其必须要面对的一大挑战。
卜艳|责编
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